大阪大學微生物疾病研究所的 Toru Okamoto 助理教授和 Yoshiharu Matsuura 教授及其同事正在努力抑制丙型肝炎病毒的增殖,丙型肝炎病毒是病毒性肝癌的主要原因,這種病毒佔日本肝癌的 7%。日本,改善肝髒病理學。我發現了一種改善這一點的機制。他們在小鼠模型中證實,抑制一種稱為信號肽肽酶(SPP)的酶可以減少病毒顆粒的產生並改善肝髒病理學。 這將有助於開發丙型肝炎的新療法。
我們在目前正在開髮用於治療阿爾茨海默病的γ分泌酶抑製劑中發現了一種抑制SPP的化合物。通過應用這些藥物和基因編輯技術,他們發現未被SPP切割的未成熟核心蛋白會被一種名為TRC8的酶識別並迅速降解。抑制這種降解途徑會強烈誘導內質網應激引起的細胞損傷,這表明這是一種新的蛋白質質量控制機制。我們還在小鼠身上證實,抑制 SPP 活性可顯著減少丙型肝炎病毒顆粒的產生,並改善胰島素抵抗和脂肪肝等肝髒病理。
全球約有2億人感染丙型肝炎病毒,感染該病毒會導致脂肪肝、肝纖維化和肝癌。最近,一種針對病毒複製酶的高效藥物被開發出來,使得根除丙型肝炎病毒成為可能,但諸如耐藥病毒的出現以及病毒根除後發展為肝癌等許多問題仍然存在。 人們已經知道,受感染宿主細胞的 SPP 對形成丙型肝炎病毒顆粒的核心蛋白的裂解對於病毒顆粒的形成和肝髒病理的發生很重要,但細節尚不清楚。事實並非如此。