東京大學的一個研究小組首次闡明了 Sonic Hedgehog (SHH) 蛋白濃度梯度的形成原理,這對於維持五個手指很重要。

 SHH蛋白是形態發生因子(morphogens)的一種,通過在發育早期在組織中形成濃度梯度,使濃度成為一個坐標,可以說是決定了體內器官的形態。

 在這項研究中,我們發現在 KIF3B(一種負責細胞內物質運輸的驅動蛋白分子馬達)功能障礙的小鼠中,作為胎兒肢體原基的肢芽中 SHH 蛋白的濃度梯度被破壞,導致多指畸形。 . 我偶然發現正常小鼠肢芽中的SHH蛋白在中心以聚集體形式存在,在外圍以小顆粒的形式擴散,而多指小鼠的SHH蛋白則在整個肢芽中存在(中央據說以小顆粒的形式擴散(都在邊緣)和外邊緣)。

 我們發現 PI3K 信號傳導參與了這種 SHH 蛋白的差異行為。通常,KIF3B 攜帶並激活終止 PI3K 信號傳導 (Talpid3) 的酶,該酶會減弱肢芽中央區域的 PI3K 信號傳導,並且 SHH 蛋白被整合到聚集體中。然而,在 KIF3B 缺陷小鼠中,有缺陷的 Talpid3 轉運激活 PI3K 信號,SHH 蛋白被釋放並擴散到細胞外。

 基於這一機制,課題組提出了SHH蛋白濃度梯度形成的“運動場模型”。肢芽可以看作是由兩層組成的軌道,外緣是“跑道”,中間是“沙盒”。 PI3K信號強度在軌道中高而在沙箱中低,並且沙箱具有將SHH蛋白捕獲在細胞內的機制。 他解釋說,當 SHH 蛋白沿著軌道行進時,它會逐漸被困在沙箱中,從而產生 SHH 濃度梯度。

 闡明如何形成 SHH 濃度梯度是一項成就,它導致了人體如何構成的基本原理。此外,SHH蛋白的分泌控制機制有望應用於各種臨床應用,例如抗癌藥物的開發。

論文信息:[發育細胞] KIF3B 促進 PI3K 信號梯度,導致 Shh 蛋白梯度變化並抑制小鼠多指畸形

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