北海道大學藥學研究生院木原明夫教授領導的研究小組,在參與酰基神經酰胺生成的酶基因中,成功鑑定出一個直到最後仍未被鑑定的基因(PNPLA1),並闡明了整個機制。
皮膚屏障就像一個生物屏障,可以防止病原體和過敏原的入侵。因此,皮膚屏障異常會引起特應性皮炎、魚鱗病等皮膚病。
最近的研究表明,皮膚屏障的主體是脂質,其中最重要的是被稱為酰基神經酰胺的脂質。儘管酰基神經酰胺的存在已為人所知 30 多年,但其在體內是如何產生的尚不清楚。
木原教授領導的研究小組致力於闡明酰基神經酰胺產生的分子機制,迄今為止已成功闡明了生產途徑中的中間體,闡明了化學反應的順序,並鑑定了相關的酶基因。然而,參與酰基神經酰胺生產最後一步的酶基因的鑑定仍不清楚。闡明這一點不僅對於徹底闡明酰基神經酰胺的產生,而且對於闡明皮膚屏障形成的分子機制也是一個重要的問題。
這次,研究小組建立了產生歐米伽羥基化超長鏈神經酰胺的培養細胞系,並利用該細胞系評估了酰基神經酰胺的產生活性。結果,我們成功地將PNPLA1鑑定為催化酰基神經酰胺生產最後一步的酶基因。 PNPLA1 蛋白催化脂肪酸亞油酸與 omega-羥基神經酰胺的加成,產生酰基神經酰胺。研究小組還通過生化方法澄清了這種亞油酸的來源是甘油三酯(甘油中添加了三個脂肪酸的中性脂質),並且PNPLA3蛋白被歸類為一種稱為轉酰基酶的酶。此外,已知PNPLA1是先天性魚鱗病的致病基因,但本研究結果也闡明了基因突變與病理的關係。
特應性皮炎仍靠對症治療,魚鱗病尚無治療藥物。為了開發針對這些皮膚病的有效治療劑,必須恢復引起疾病的皮膚屏障。
此次,完整闡明了皮膚屏障形成最重要的脂質——酰基神經酰胺產生的分子機制,將為未來尋找增強酰基神經酰胺產生的化合物提供可能,預計會出現一種新的方法。將用於開發皮膚病治療劑。