闡明對皮膚屏障形成最重要的脂質的分子機制 對特應性治療的期望 北海道大學

　北海道大學研究生院藥學研究科木原昭夫教授領導的研究小組，在與酰基神經酰胺產生有關的酶基因中，成功鑑定出直到最後仍未被鑑定的基因（PNPLA1），並成功鑑定出產生酰基神經酰胺的分子. 闡明了機制的全貌。

　皮膚屏障充當生物體的防波堤，阻止病原體和過敏原的入侵。因此，皮膚屏障異常會導致皮膚病，如特應性皮炎和魚鱗病。
最近的研究表明，皮膚屏障的主體是脂質，其中最重要的是稱為酰基神經酰胺的脂質。酰基神經酰胺的存在已經有 30 多年的歷史了，但它是如何在體內產生的卻一直沒有弄清楚。

　Kihara教授及其同事的研究小組一直致力於闡明酰基神經酰胺生產的分子機制，並成功闡明了生產途徑中的中間體，闡明了化學反應的順序，並鑑定了相關的酶基因。然而，涉及酰基神經酰胺生產最後一步的酶基因的鑑定仍不清楚。闡明這一點不僅對於闡明酰基神經酰胺生產的全貌，而且對於闡明皮膚屏障形成的分子機制都是一個重要問題。

　此次，課題組建立了產生ω氫氧化物超長鏈神經酰胺的培養細胞系，並利用這些細胞評估了酰基神經酰胺的生產活性。結果，我們成功地將 PNPLA1 鑑定為催化酰基神經酰胺生產的最後一步的酶基因。 PNPLA1蛋白催化將脂肪酸亞油酸加入ω氫氧化物神經酰胺中產生酰基神經酰胺的反應。該課題組還通過生化方法揭示，這種亞油酸的來源是甘油三酯（甘油中添加了三種脂肪酸的中性脂質），PNPLA3蛋白被歸類為一種叫做轉酰基酶的酶。此外，PNPLA1被認為是先天性魚鱗病的致病基因，但這一結果也闡明了基因突變與病理狀況的關係。

　特應性皮炎仍然依賴對症治療，魚鱗病沒有治愈方法。恢復導致疾病的皮膚屏障對於開發針對這些皮膚病的有效治療劑至關重要。
既然已經闡明了形成皮膚屏障最重要的脂質酰基神經酰胺的整個分子機制，未來將有可能尋找增強酰基神經酰胺（稱為皮膚屏障）生成的化合物期待通過新措施開發皮膚病治療劑。